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腫瘤靶向治療與內(nèi)鏡化療緩釋粒子瘤體內(nèi)植入技術(shù)
合肥工業(yè)大學(xué) 藥物控釋研究所
21世紀(jì)抗癌新曙光－腫瘤靶向治療時(shí)現(xiàn)在腫瘤治療的突破性和革命性的發(fā)展，代表腫瘤治療的最新發(fā)展方向。
靶向治療分三個(gè)層次，器官靶向，細(xì)胞靶向和分子靶向，靶向治療相對于手術(shù)、放化療三大傳統(tǒng)的治療手段更具有“治本”的功效，具有較好的選擇性、能效高并選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞，減少對正常組織的損傷。而這正是傳統(tǒng)的化療藥物難以實(shí)現(xiàn)的臨床目標(biāo)。內(nèi)鏡化療緩釋粒子瘤體內(nèi)植入技術(shù)是利用現(xiàn)代先進(jìn)的內(nèi)鏡技術(shù)在直視下將粒子直接植入到瘤體內(nèi)，無論是從基礎(chǔ)理論、靶向制劑、緩釋制劑和臨床方法學(xué)還是臨床療效都能看出在腫瘤靶向治療的領(lǐng)域中占有重要的地位和很好的發(fā)展前景。近年來已經(jīng)重視并深入研究其制備。性質(zhì)、體內(nèi)分布、靶向評價(jià)以及藥效學(xué)與毒理學(xué)的研究。
一、給藥途徑與方法革新：
藥物制劑的給藥途徑與方法對藥物作用至關(guān)重要，傳統(tǒng)的給藥途徑異方法經(jīng)受挑戰(zhàn)，給藥途徑與方法的革新勢在必行。口服給藥要受到兩種首過效應(yīng)的影響：①胃腸道上皮細(xì)胞中酶系的降解；②代謝及肝臟中各酶系的生物代謝。許多藥物因首過效應(yīng)而代謝失效，為獲得良好的效果，通常不得不將口服給藥改為注射等其他給藥途徑。
就注射給藥而言，由于通過這種途徑的非靶向藥物可均勻分布在全身循環(huán)中，在到達(dá)靶部位之前，要經(jīng)過同蛋白的結(jié)合、排泄、代謝、分解等步驟，只有少量的藥物能到達(dá)靶組織、靶器官、靶細(xì)胞。要想提高靶區(qū)的藥物濃度，就必須增加劑量（以便提高全身循環(huán)系統(tǒng)的藥物濃度）從而也增大了藥物的毒付作用（尤其是細(xì)胞毒性的抗癌藥物）在殺滅癌細(xì)胞的同時(shí)也殺滅正常細(xì)胞。這樣不僅毒付作用大，而且病人對治療的順應(yīng)性也差。鑒于這種情況將藥物制成能到達(dá)靶區(qū)，提高療效，降低毒付反應(yīng)的靶向制劑和靶向治療技術(shù)勢在必行。
靶向制劑既要求藥物到達(dá)特定的部位的靶組織、靶器官靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)，又要求有一定的濃度的藥物滯留時(shí)間，以便發(fā)揮藥效。而載體應(yīng)無遺留的毒付作用。即成功的靶向制劑應(yīng)具備定位濃度、控釋藥物以及載體無毒可降解的三要素。我們內(nèi)鏡直視下瘤體內(nèi)植入的化療緩釋粒子已經(jīng)具備以上要素。
二、腫瘤的間質(zhì)化療
長期以來，惡性腫瘤的化療一直困擾臨床醫(yī)生的最大問題是其全身的毒付反應(yīng)，即抗癌藥物在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)對機(jī)體的重要器官（肝、腎等）或系統(tǒng)（如造血系統(tǒng)）產(chǎn)生類似的破壞作用以至于機(jī)體發(fā)生明顯的毒付反應(yīng)，而患者難以忍受使化療被迫中止。為了改善這一狀況，人們一直致力于提高藥物在腫瘤的濃度、降低全身毒付反應(yīng)的嘗試和研究。動(dòng)脈區(qū)域性化療的應(yīng)用，使得腫瘤組織獲得高濃度的“第一通路”效應(yīng)。即藥物首先到達(dá)腫瘤部位發(fā)揮作用，擔(dān)藥物最終還是通過靜脈回流加入體循環(huán)，所謂高濃度藥物只是在一過性通過腫瘤后便通過血流很快回到體循環(huán)。所謂高濃度只是瞬間。藥物到達(dá)體循環(huán)后同樣對機(jī)體的各系統(tǒng)或器官產(chǎn)生毒付作用。盡管人們在延長化療藥物停留時(shí)間方面做了很多工作，但其效果尚不能令人完全滿意。同時(shí)人們已經(jīng)清楚的認(rèn)識到?jīng)Q定腫瘤療效的關(guān)鍵是：E療效＝C（濃度）×T（時(shí)間）。
20世紀(jì)90年代初引入間質(zhì)化療的概念，即將抗癌藥物負(fù)載于可降解或不可降解的賦形劑制備成藥物緩釋系統(tǒng)，經(jīng)不同的方式植入（注入）腫瘤組織、瘤周組織的間質(zhì)中或腫瘤切除后的瘤床。這種植入式的化療控釋體積較小，被植入腫瘤部位不引起腫瘤內(nèi)壓力改變，可在較長時(shí)間內(nèi)一定的速率持續(xù)地釋放，在植入部位形成高藥物濃度，并在高藥物濃度梯度作用下向作為逐漸、緩慢地?cái)U(kuò)散，然后經(jīng)血液和淋巴參與全身循環(huán)。這樣局部腫瘤細(xì)胞被高濃度地藥物殺死，血液淋巴中的腫瘤細(xì)胞也會(huì)被化療藥物所抑制。從而起到局部化療的目的，降低了毒付反應(yīng)。起到了類似靶點(diǎn)給藥的目的，從而達(dá)到對局部病灶的有效有效控制。
三、間質(zhì)化療的作用機(jī)制
1、充分發(fā)揮化療藥物的療效。抗癌藥物進(jìn)入腫瘤組織，與癌細(xì)胞接觸要有足夠長的時(shí)間和有效濃度，這是保證抗癌藥物發(fā)揮療效的必備條件，根據(jù)化療的基本原理化療的療效與化療藥物的濃度和作用時(shí)間成正比關(guān)系，為了避免藥物濃度增高給正常組織細(xì)胞帶來的毒付作用的同時(shí)保證對腫瘤組織的強(qiáng)大治療作用，我們在內(nèi)鏡下植入緩釋化療粒子很好的實(shí)現(xiàn)這一功能。
2、增加腫瘤對化療的敏感性與克服腫瘤的耐藥性。應(yīng)用抗腫瘤化療緩釋劑一個(gè)顯著特點(diǎn)式腫瘤組織藥物負(fù)荷高而全身正常組織符合降低，分布到正常組織而產(chǎn)生毒性作用的藥物含量則更少因此很難產(chǎn)生明顯的毒性作用。腫瘤細(xì)胞耐藥是化療無效的一個(gè)重要原因，除少數(shù)腫瘤組織真性耐藥外，臨床上化療無效往往是腫瘤部位達(dá)不到有效藥物濃度的假性耐藥或獲得性耐藥產(chǎn)生。提高腫瘤部位的藥物濃度，延長抗腫瘤藥物與腫瘤細(xì)胞接觸的時(shí)間，可以增加腫瘤組織對化療藥物的敏感性并克服其耐藥性。Goldman等應(yīng)用數(shù)學(xué)模式證明，加大化療藥物劑量對改善獲得性耐藥性是有效的，緩釋植入劑的特點(diǎn)使它有更好的克服耐藥的機(jī)會(huì)。
3、利用腫瘤局部化療的優(yōu)勢。更有效地殺滅惡性腫瘤細(xì)胞或亞臨床病灶；在切除腫瘤的同時(shí)機(jī)體的腫瘤負(fù)荷最小，腫瘤細(xì)胞增殖速度相應(yīng)增加，對化療的敏感性最高，及時(shí)殺滅G0期蘇醒的細(xì)胞非常重要；殺滅炎性細(xì)胞和血小板減少某些生長因子的釋放，阻斷其對腫瘤細(xì)胞增殖的刺激作用，減少殘存小癌灶的形成；
4、腫瘤部位較長時(shí)間地保持藥物高濃度。內(nèi)鏡下植入緩釋劑是采用的生物組織相容性良好的高分子聚合物將療效確切的常用化療藥物（氟尿嘧啶、順鉑、絲裂霉素等）經(jīng)特殊工藝進(jìn)行包裹的一種新型緩釋植入劑，通過內(nèi)鏡植入瘤體后，體液逐層滲入藥粒微囊，溶解膜內(nèi)藥物，在膜內(nèi)形成高濃度，在濃度梯度的作用下向膜外擴(kuò)散（即滲透－擴(kuò)散機(jī)制），同時(shí)微囊之間的藥物可在骨架的控制下產(chǎn)生突釋作用，釋藥時(shí)間的長短由膜層數(shù)控制，形成較穩(wěn)定的釋放速度，（即恒釋）。一般維持20天以上的藥物濃度。一次植入可產(chǎn)生維持靜滴給藥的同樣效果，不僅大大減輕病人應(yīng)醫(yī)療措施造成的痛苦，也減輕了醫(yī)護(hù)人員的勞動(dòng)強(qiáng)度，給臨床治療帶來便利。
以上從腫瘤的靶向治療技術(shù)和內(nèi)鏡下緩釋粒子植入技術(shù)可以看出，內(nèi)鏡下緩釋化療粒子植入技術(shù)的應(yīng)用，不管是在抗癌藥物理論的進(jìn)展還是應(yīng)用方法學(xué)的改進(jìn)都具有其先進(jìn)型。
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內(nèi)鏡腫瘤化療緩釋粒子植入課題研究機(jī)構(gòu)
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電子腸鏡植入粒子不開刀治直腸病變
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